Verordnung \u00fcber die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und \u00fcber die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft<\/p>\n
Abschnitt 4
\nWirkstoffe nicht menschlicher Herkunft<\/p>\n
\u00a7 21 Organisationsstruktur<\/strong><\/p>\n (1) Das QM-System nach \u00a7 3 muss insbesondere die Organisationsstruktur sowie die Verfahren, Prozesse und alle Aktivit\u00e4ten umfassen, die notwendig sind, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff die vorgesehenen Spezifikationen f\u00fcr Qualit\u00e4t und Reinheit erf\u00fcllt. Es muss mindestens eine Qualit\u00e4tssicherungseinheit aufweisen, die von der Produktion unabh\u00e4ngig ist. Die Qualit\u00e4tssicherungseinheit muss in alle qualit\u00e4tsbezogenen Angelegenheiten einbezogen werden.<\/p>\n (2) Soweit Wirkstoffe hergestellt oder eingef\u00fchrt werden, die der Erlaubnispflicht nach \u00a7 13 oder \u00a7 72 des Arzneimittelgesetzes unterliegen, findet \u00a7 12 Abs. 1 Anwendung.<\/p>\n (3) Wer Wirkstoffe herstellt oder einf\u00fchrt, ohne einer Erlaubnis nach \u00a7 13 oder \u00a7 72 des Arzneimittelgesetzes zu bed\u00fcrfen, hat die zur Freigabe von Zwischenprodukten und Wirkstoffen berechtigten Personen entsprechend festzulegen.<\/p>\n \u00a7 22 Herstellung<\/strong><\/p>\n (1) Die Herstellungsvorg\u00e4nge einschlie\u00dflich der Inprozesskontrollen sind nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Herstellungsanweisung) und in \u00dcbereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchzuf\u00fchren.<\/p>\n (2) Bei der nach \u00a7 13 des Arzneimittelgesetzes erlaubnispflichtigen Wirkstoffherstellung ist die Leitung der Herstellung verantwortlich f\u00fcr die Genehmigung der Herstellungsanweisung, soweit nicht die Freigabe betroffen ist. In anderen Betrieben und Einrichtungen ist es die Qualit\u00e4tssicherungseinheit.<\/p>\n (3) Es d\u00fcrfen nur Ausgangs- oder Zwischenprodukte verwendet werden, deren Qualit\u00e4t festgestellt und entsprechend kenntlich gemacht worden ist.<\/p>\n (4) Durch r\u00e4umliche oder zeitliche Trennung der einzelnen Herstellungsvorg\u00e4nge oder durch andere geeignete technische oder organisatorische Ma\u00dfnahmen ist Vorsorge zu treffen, dass Kreuzkontaminationen und Verwechslungen vermieden werden.<\/p>\n (5) Die zur Herstellung angewandten Verfahren sind, soweit diese kritisch f\u00fcr die Qualit\u00e4t oder Reinheit des Wirkstoffs sind, nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Phasen eines Herstellungsverfahrens sind regelm\u00e4\u00dfig zu revalidieren.<\/p>\n (6) Die Herstellung jeder Charge einschlie\u00dflich ihrer Verpackung ist gem\u00e4\u00df der Herstellungsanweisung nach Absatz 1 durchzuf\u00fchren und vollst\u00e4ndig zu protokollieren (Herstellungsprotokoll). Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung in der Spezifikation sind zu dokumentieren und zu bewerten; kritische Abweichungen sind zu untersuchen. Soweit der Wirkstoff nicht in Chargen hergestellt wird, gelten die S\u00e4tze 1 und 2 entsprechend.<\/p>\n (7) Im Herstellungsprotokoll ist in Betrieben und Einrichtungen, die der Erlaubnispflicht nach \u00a7 13 des Arzneimittelgesetzes unterliegen, von der Leitung der Herstellung mit Datum und Unterschrift zu best\u00e4tigen, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde. In anderen Betrieben und Einrichtungen sind eine oder mehrere entsprechende Personen festzulegen, die f\u00fcr die \u00dcberpr\u00fcfung der Protokolle auf Vollst\u00e4ndigkeit und Richtigkeit verantwortlich sind.<\/p>\n \u00a7 23 Pr\u00fcfung<\/strong><\/p>\n (1) Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Wirkstoffe sind nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Pr\u00fcfanweisung) und in \u00dcbereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis zu pr\u00fcfen. Satz 1 gilt entsprechend f\u00fcr Beh\u00e4ltnisse, Packmittel und Kennzeichnungsmaterial der Wirkstoffe.<\/p>\n (2) Bei Wirkstoffen, deren Herstellung einer Erlaubnis nach \u00a7 13 des Arzneimittelgesetzes bedarf, ist die Leitung der Qualit\u00e4tskontrolle verantwortlich f\u00fcr die Genehmigung der Pr\u00fcfanweisung. In anderen Betrieben und Einrichtungen ist es die Qualit\u00e4tssicherungseinheit.<\/p>\n (3) Die f\u00fcr die Pr\u00fcfung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren, soweit sie nicht in einem Arzneibuch oder einem vergleichbaren Regelwerk aufgef\u00fchrt sind. Kritische Pr\u00fcfverfahren m\u00fcssen regelm\u00e4\u00dfig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden.<\/p>\n (4) Die Pr\u00fcfung ist gem\u00e4\u00df der Pr\u00fcfanweisung nach Absatz 1 durchzuf\u00fchren und vollst\u00e4ndig zu protokollieren (Pr\u00fcfprotokoll). Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung in der Spezifikation sind zu dokumentieren und gr\u00fcndlich zu untersuchen.<\/p>\n (5) In Betrieben und Einrichtungen, die einer Erlaubnis nach \u00a7 13 des Arzneimittelgesetzes bed\u00fcrfen, hat die Leitung der Qualit\u00e4tskontrolle im Pr\u00fcfprotokoll mit Datum und Unterschrift zu best\u00e4tigen, dass die Pr\u00fcfung entsprechend der Pr\u00fcfanweisung durchgef\u00fchrt worden ist und das Produkt die erforderliche Qualit\u00e4t besitzt. In anderen Betrieben und Einrichtungen sind entsprechende Verantwortlichkeiten festzulegen.<\/p>\n (6) Wurde die erforderliche Qualit\u00e4t festgestellt, sind die Wirkstoffe entsprechend kenntlich zu machen; bei zeitlicher Begrenzung der Haltbarkeit ist das Enddatum anzugeben. Sofern angezeigt, kann anstelle des Verfalldatums auch ein Nachpr\u00fcfdatum angegeben werden.<\/p>\n (7) Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Wirkstoffe, die den Anforderungen an die Qualit\u00e4t nicht gen\u00fcgen, sind als solche kenntlich zu machen und abzusondern. \u00dcber die weiteren Ma\u00dfnahmen ist von dazu befugtem Personal zu entscheiden. Die Ma\u00dfnahmen sind zu dokumentieren.<\/p>\n \u00a7 24 Kennzeichnung<\/strong><\/p>\n (1) Die Kennzeichnung der Zwischenprodukte und Wirkstoffe ist nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen und in \u00dcbereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchzuf\u00fchren. Bei der nach \u00a7 13 des Arzneimittelgesetzes erlaubnispflichtigen Wirkstoffherstellung ist die Leitung der Herstellung verantwortlich f\u00fcr die Genehmigung der Anweisung und Verfahrensbeschreibung. In anderen Betrieben und Einrichtungen ist es die Qualit\u00e4tssicherungseinheit.<\/p>\n (2) Zwischenprodukte und Wirkstoffe sind vor ihrem Inverkehrbringen auf ihren Beh\u00e4ltnissen und, soweit verwendet, ihren \u00e4u\u00dferen Umh\u00fcllungen in gut lesbarer Schrift und auf dauerhafte Weise mindestens wie folgt zu kennzeichnen:<\/p>\n 1. Name oder Firma und zus\u00e4tzlich Anschrift des Herstellers,<\/p>\n 2. Bezeichnung oder Identifizierungscode des Produkts, soweit m\u00f6glich auch seines Reinheitsgrades; soweit zutreffend, Referenz zu einem Arzneibuch und – soweit vorhanden – internationale Kurzbezeichnung der Weltgesundheitsorganisation,<\/p>\n 3. Inhalt nach Gewicht oder Nennvolumen; sind biologische Einheiten oder andere Angaben zur Wertigkeit wissenschaftlich gebr\u00e4uchlich, so sind diese zu verwenden,<\/p>\n 4. Chargenbezeichnung oder, soweit das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff nicht in Chargen hergestellt wird, das Herstellungsdatum,<\/p>\n 5. Verfalldatum oder Nachtestdatum,<\/p>\n 6. besondere Transport- oder Lagerbedingungen, soweit f\u00fcr die Aufrechterhaltung der Qualit\u00e4t des Wirkstoffs oder Stoffs erforderlich,<\/p>\n 7. bei gentechnologisch gewonnenen Wirkstoffen die Bezeichnung des bei der Herstellung verwendeten gentechnisch ver\u00e4nderten Mikroorganismus oder der Zelllinie und (3) Sofern das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff nachtr\u00e4glich von einem anderen Betrieb als dem Originalhersteller umgef\u00fcllt, umverpackt, umgekennzeichnet oder freigegeben wurde, ist zus\u00e4tzlich der Name oder die Firma und die Anschrift dieses Betriebs sowie die neue Chargenbezeichnung auf dem Beh\u00e4ltnis und, soweit verwendet, der \u00e4u\u00dferen Umh\u00fcllung des Zwischenprodukts oder des Wirkstoffs anzugeben. Die Angaben sind in deutscher Sprache zu machen, sofern das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes in den Verkehr gebracht wird. Weitere Angaben sind zul\u00e4ssig, soweit sie den deutschen Angaben nicht widersprechen. Die S\u00e4tze 1 bis 3 finden keine Anwendung, sofern es sich um T\u00e4tigkeiten im Einzelfall handelt, die aufgrund einer nachweislichen Besch\u00e4digung des Originalbeh\u00e4ltnisses oder seiner Verpackung erforderlich sind. Eine T\u00e4tigkeit im Sinne von Satz 4 gilt nicht als Herstellungsschritt. Der Vorgang ist zu dokumentieren und auf Verlangen der zust\u00e4ndigen Beh\u00f6rde vorzulegen.<\/p>\n \u00a7 25 Freigabe zum Inverkehrbringen<\/strong><\/p>\n (1) Die Freigabe zum Inverkehrbringen darf nur nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen nach Absatz 3 oder Absatz 4 Satz 1 von Personen vorgenommen werden, die mit den Produkten und mit den f\u00fcr deren Herstellung und Pr\u00fcfung eingesetzten Verfahren vertraut sind.<\/p>\n (2) In Betrieben und Einrichtungen, die der Erlaubnispflicht nach \u00a7 13 oder \u00a7 72 des Arzneimittelgesetzes unterliegen, ist die sachkundige Person nach \u00a7 14 des Arzneimittelgesetzes verantwortlich f\u00fcr die Freigabe derjenigen Produkte, die die Erlaubnispflicht ausl\u00f6sen; \u00a7 16 Abs. 1 und 4 bis 7 findet entsprechende Anwendung. Im \u00dcbrigen ist f\u00fcr die Freigabe die Qualit\u00e4tssicherungseinheit verantwortlich; die zur Freigabe berechtigten Personen sind schriftlich oder elektronisch festzulegen.<\/p>\n (3) Die Freigabe nach Absatz 1 darf nur erfolgen, wenn das Herstellungsprotokoll und das Pr\u00fcfprotokoll ordnungsgem\u00e4\u00df unterzeichnet sind, zus\u00e4tzlich zu den analytischen Ergebnissen essenzielle Informationen wie die Herstellungsbedingungen und die Ergebnisse der Inprozesskontrollen ber\u00fccksichtigt wurden und die \u00dcberpr\u00fcfung der Herstellungs- und Pr\u00fcfunterlagen die \u00dcbereinstimmung der Produkte mit ihren Spezifikationen best\u00e4tigt hat.<\/p>\n (4) Bei Zwischenprodukten und Wirkstoffen, die ausschlie\u00dflich umgef\u00fcllt, abgef\u00fcllt, abgepackt oder gekennzeichnet werden, darf die Freigabe nach Absatz 1 nur erfolgen, wenn<\/p>\n 1. mindestens die Identit\u00e4t dieser Produkte festgestellt wurde und dar\u00fcber ein ordnungsgem\u00e4\u00df unterzeichnetes Pr\u00fcfprotokoll vorliegt,<\/p>\n 2. \u00fcber das Umf\u00fcllen, Abf\u00fcllen, Abpacken und Kennzeichnen ein ordnungsgem\u00e4\u00df unterzeichnetes Herstellungsprotokoll vorliegt,<\/p>\n 3. alle erforderlichen qualit\u00e4ts- oder zulassungsbezogenen Informationen vom Originalhersteller und, sofern zutreffend, weiterer Hersteller der Wirkstoffe oder Zwischenprodukte einschlie\u00dflich der Analysenzertifikate vorliegen, 5. die R\u00fcckverfolgbarkeit bis zum Originalhersteller des Produkts gew\u00e4hrleistet wird.<\/p>\n Wenn die Zwischenprodukte oder Wirkstoffe in Prim\u00e4rbeh\u00e4ltnisse anderen als des urspr\u00fcnglichen Materials gef\u00fcllt oder gepackt werden, ist das vom Originalhersteller vorgegebene Verfalldatum oder das Nachtestdatum anhand von zus\u00e4tzlichen Stabilit\u00e4tsdaten zu \u00fcberpr\u00fcfen und erforderlichenfalls entsprechend anzupassen. Bei Zwischenprodukten und Wirkstoffen, die ausschlie\u00dflich freigegeben werden, darf die Freigabe nach Absatz 1 nur erfolgen, wenn die Anforderungen von Satz 1 Nr. 3 bis 5 erf\u00fcllt sind. Bei einer ausschlie\u00dflichen Freigabe ist eine zus\u00e4tzliche Kennzeichnung nach \u00a7 24 Absatz 3 Satz 1 nicht erforderlich.<\/p>\n \u00a7 26 Inverkehrbringen und Einfuhr<\/strong><\/p>\n (1) Wirkstoffe oder Zwischenprodukte, die im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes hergestellt und gepr\u00fcft wurden oder die in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbracht oder eingef\u00fchrt wurden, d\u00fcrfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie gem\u00e4\u00df \u00a7 25 freigegeben wurden. Die \u00a7\u00a7 72 und 72a Abs. 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes bleiben unber\u00fchrt.<\/p>\n (2) Alle qualit\u00e4ts- oder zulassungsbezogenen Informationen, einschlie\u00dflich der Analysenzertifikate und des Namens oder der Firma und der Anschrift des Originalherstellers sind dem Empf\u00e4nger des Wirkstoffs oder Zwischenprodukts mitzuteilen. Soweit wesentliche, insbesondere sicherheitsrelevante Informationen \u00fcber den Wirkstoff oder die Zwischenprodukte vom Empf\u00e4nger erhalten werden, sind diese an den Wirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller unverz\u00fcglich weiterzuleiten.<\/p>\n \u00a7 27 R\u00fcckstellmuster<\/strong><\/p>\n (1) Von jeder Wirkstoffcharge sind ordnungsgem\u00e4\u00df gekennzeichnete Muster in einem geeigneten Beh\u00e4ltnis und in ausreichender Menge aufzubewahren. Satz 1 gilt auch in den F\u00e4llen des ausschlie\u00dflichen Umf\u00fcllens, Abf\u00fcllens, Abpackens und Kennzeichnens. Bei Wirkstoffen, deren Herstellung f\u00fcr den Einzelfall oder in kleinen Mengen erfolgt oder deren Lagerung besondere Probleme bereitet, kann die zust\u00e4ndige Beh\u00f6rde Ausnahmen \u00fcber die Muster und ihre Aufbewahrung zulassen.<\/p>\n (2) Soweit f\u00fcr den Wirkstoff ein Verfalldatum festgelegt worden ist, sind die Muster nach Absatz 1 mindestens ein Jahr \u00fcber den Ablauf des Verfalldatums, aber mindestens drei Jahre \u00fcber den vollst\u00e4ndigen Vertrieb der Charge hinaus aufzubewahren.<\/p>\n (3) Von Wirkstoffen, f\u00fcr die anstelle des Verfalldatums ein Nachtestdatum festgelegt wurde, sind Muster gem\u00e4\u00df Absatz 1 mindestens drei Jahre \u00fcber den vollst\u00e4ndigen Vertrieb der Charge hinaus aufzubewahren.<\/p>\n (4) Die Aufbewahrung der R\u00fcckstellmuster nach Absatz 1 muss im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes erfolgen. Von Satz 1 kann abgesehen werden, wenn die R\u00fcckstellmuster in einem Mitgliedstaat der Europ\u00e4ischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens \u00fcber den Europ\u00e4ischen Wirtschaftsraum gelagert werden.<\/p>\n \u00a7 28 Beanstandungen und R\u00fcckruf<\/strong><\/p>\n (1) Alle qualit\u00e4tsbezogenen Beanstandungen sind in Betrieben und Einrichtungen, die Wirkstoffe im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes herstellen oder in den Geltungsbereich des Gesetzes verbringen oder einf\u00fchren, von der Qualit\u00e4tssicherungseinheit nach schriftlich oder elektronisch festgelegtem Verfahren zu dokumentieren, zu untersuchen und zu bewerten. Soweit erforderlich, ist auch der Originalhersteller \u00fcber die Beanstandungen zu informieren.<\/p>\n (2) Sofern der Verdacht besteht, dass es sich um einen schwerwiegenden Mangel handelt, ist die Notwendigkeit eines R\u00fcckrufs nach schriftlich oder elektronisch festgelegtem Verfahren zu pr\u00fcfen. Die Voraussetzungen, unter denen ein Produktr\u00fcckruf in Betracht zu ziehen ist, sowie das R\u00fcckrufverfahren selbst sind schriftlich oder elektronisch festzulegen. Im Falle einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Situation sind die zust\u00e4ndige Beh\u00f6rde sowie die betroffenen Arzneimittelhersteller oder anderen Empf\u00e4nger, an die der Wirkstoff geliefert wurde, unverz\u00fcglich zu informieren.<\/p>\n (3) \u00dcber den Inhalt der Meldungen, die Art der \u00dcberpr\u00fcfung und die dabei gewonnenen Erkenntnisse, das Ergebnis der Bewertung, die Ma\u00dfnahmen und die Benachrichtigungen sind Aufzeichnungen zu f\u00fchren.<\/p>\n \u00a7 29 Aufbewahrung der Dokumentation<\/strong><\/p>\n (1) Alle Aufzeichnungen \u00fcber den Erwerb, die Herstellung einschlie\u00dflich der Freigabe, die Laborkontrollen, die Lagerung, das Verbringen in den oder aus dem Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes, die Einfuhr oder Ausfuhr und das Inverkehrbringen einschlie\u00dflich der Auslieferung sowie \u00fcber die Tierhaltung und die Aufzeichnungen nach \u00a7 28 sind vollst\u00e4ndig und mindestens ein Jahr \u00fcber den Ablauf des Verfalldatums hinaus, jedoch nicht weniger als f\u00fcnf Jahre aufzubewahren.<\/p>\n (2) Abweichend von Absatz 1 sind die Aufzeichnungen bei Wirkstoffen, f\u00fcr die anstelle des Verfalldatums ein Nachtestdatum festgelegt wurde, mindestens drei Jahre \u00fcber das vollst\u00e4ndige Inverkehrbringen der Charge durch den Hersteller hinaus aufzubewahren.<\/p>\n (3) Zum Zwecke der R\u00fcckverfolgbarkeit der im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes hergestellten oder in den oder aus dem Geltungsbereich des Gesetzes verbrachten oder der in den Geltungsbereich des Gesetzes eingef\u00fchrten oder ausgef\u00fchrten Wirkstoffe oder Zwischenprodukte sind zus\u00e4tzlich zu allen Analysenzertifikaten, einschlie\u00dflich derer des Originalherstellers, Unterlagen aufzubewahren, die mindestens Angaben aufweisen \u00fcber:<\/p>\n 1. die Bezeichnung des Wirkstoffs oder Zwischenprodukts, einschlie\u00dflich der Chargenbezeichnung des Originalherstellers, und, soweit zutreffend, weiterer Hersteller,<\/p>\n 2. den Namen oder die Firma und die Anschrift des Originalherstellers, und, soweit zutreffend, weiterer Hersteller,<\/p>\n 3. den Transport und Vertrieb,<\/p>\n 4. den Namen oder die Firma und die Anschrift der Empf\u00e4nger.<\/p>\n
\n8. bei Wirkstoffen mikrobieller Herkunft die Angabe, dass es sich um einen Wirkstoff mikrobieller Herkunft handelt und bei Wirkstoffen tierischer Herkunft die Bezeichnung der zur Herstellung verwendeten Tierspezies.<\/p>\n
\n4. ausreichende Kenntnisse \u00fcber den Originalhersteller und, sofern zutreffend, weiterer Hersteller und deren Qualit\u00e4tsmanagementsystem vorliegen und<\/p>\n